Молекулярные биологи выяснили, как живет один из самых успешных человеческих паразитов. Он оккупировал 10% каждой молекулы ДНК у человека и высших приматов. По словам авторов работы, они хотели бы научиться его методикам генной инженерии.
Молекулярные биологи из Института биологии развития Общеста Макса Планка (Max Planck Institute for Developmental Biology) в Тюбингене (Tübingen), Германия, разобрались, как работает «геномный паразит» -- ретротранспозон LINE-1. Это мобильный генетический элемент длиной около 6 тыс. пар оснований, который размножается, перемещается вдоль цепи ДНК и встраивается в нее в разных местах. Он ведет себя как настоящий паразит, так как в местах встраивания портит генетический код и может менять работу окружающих генов. Но, помимо непредсказуемых последствий для организма, ретротранспозоны обеспечивают генетическую вариабельность, которая служит необходимым условием для эволюции.
Паразит, похожий на вирус
Схема действия ретротранспозона такова. После того как паразит встраивается в ДНК, он кодирует два фермента -- обратную транскриптазу и интегразу. Обратная транскриптаза -- фермент, который строит ДНК по матрице РНК (действие, обратное тому, что происходит при синтезе белка). С помощью РНК ретротранспозона производятся новые копии ДНК. А фермент интеграза встраивает эти копии в геном. Ретротранспозон имеет черты, сходные с вирусом: он размножается и встраивается в геном хозяина, но в отличие от вируса не может перемещаться из одной клетки в другую.
В человеческом геноме приблизительно 17% ДНК несет ретротранспозон LINE-1 (long interspersed nuclear element 1). «Такая массивная интеграция ретротранспозона в геном не могла остаться без последствий для эволюции человека, -- говорит Оливер Вайхенридер (Oliver Weichenrieder), ведущий специалист по кристаллографии. -- Тем не менее мы пока очень мало знаем о механизмах его размножения и внедрения в геном, а также о молекулах, вовлеченных в этот процесс».
Устройство для самовоспроизведения
Роль молекул биологи узнавали через изучение их структуры. Оливер Вайхенридер и Елена Хазина расшифровали кристаллическую структуру одного из двух белков, которые кодируются человеческим ретротранспозоном LINE-1. Этот белок L1ORF1p как раз и есть фермент обратная транскриптаза, которая присоединяется к РНК ретротранспозона и строит по ее матрице ДНК. И таким способом размножает генетического паразита.
Оказалось, что белок L1ORF1p состоит из трех частей. Первая, собственно, и отвечает за то, чтобы три молекулы белка объединились и образовали функционально активный тример. Другие две части каждой из объединившихся молекул обеспечивают соединение белка с РНК. Самым важным открытием Елена Хазина считает распознавание кристаллической структуры домена RRM (RNA Recognition Motif), который распознает РНК. Домен имеет протяженную петлю, стабилизированную солевыми мостиками.
Открытие структуры этого домена позволило ученым понять, как размножается и перемещается человеческий ретротранспозон LINE-1. Но не только. Они нашли домен RRM и в ретротранспозонах, которые паразитируют на геномах различных животных и растений. По-видимому, этот домен необходим в любой ситуации, где требуется связать белок с РНК.
Ретротранспозон LINE-1 не только размножает сам себя, но и отвечает за интеграцию в геном других паразитических последовательностей (Alu sequences). Они имеются только у высших приматов и оккупируют примерно 10% генома человека и человекообразных обезьян. По-видимому, ретротранспозоны сыграли значительную роль в эволюции нашего генома, говорят авторы работы.
У генетических паразитов можно научиться
Работа молекулярных биологов имеет не только чисто научный, но и практический интерес. Ученые полагают, что у ретротранспозонов можно позаимствовать механизм для точного встраивания нужной генетической конструкции в ДНК в целях генотерапии. Это гораздо более точный механизм, чем у используемых сейчас вирусных конструкций.
Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
