Фермент помог справиться с джет-лагом

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего (UC San Diego) в сотрудничестве с тремя другими исследовательскими институтами нашли молекулу, которая сильнее, чем все до сих пор известные, влияет на биологические часы организма. Под ее влиянием часы начинают отставать. Назвали молекулу «longdaysin», буквально, «удлинитель дня». Биологи полагают, что удлинитель пригодится для создания лекарств, помогающих при различных нарушениях ритма сна и бодрствования, а также для того, чтобы справиться со сдвигом дня и ночи при перелетах через несколько часовых поясов.

Хранители времени

У млекопитающих биологические часы организованы иерархически. Центральный «хронометр» находится в гипоталамусе, сигнал от него поступает в эпифиз (шишковидную железу), где синтезируется вызывающий сон нейрогормон мелатонин. В других тканях имеются периферические часы, контролирующие активность клеток. На внутриклеточном уровне суточные ритмы обеспечены «часовыми» генами и белками. Эта система обеспечивает ритм генной активности, которая задает ритмичность физиологических процессов в организме -- циркадные ритмы.

Поиском занимались роботы

Используя метод автоматического скрининга, ученые изучили 120 тысяч химических веществ по их влиянию на внутриклеточные биологические часы в культуре клеток человека. Чтобы визуализировать работу «часовых» генов, они присоединили к одному такому гену (Bmal1) ген люциферазы, так что при активации Bmal1 клетка начинала светиться.

На первом этапе исследователи выявили несколько веществ, которые изменяли период свечения клеток, а, значит, влияли на циркадные ритмы. На втором этапе – отобрали из них самое активное. Вещество удлиняло клеточный «день» более чем на 10 часов. Его и назвали лонгдэйзином. Эффект оказался обратимым, так как после отмывки клеток от лонгдэйзина их нормальный суточный ритм восстановился. Вещество одинаково действовало на клетки разных тканей, включая нейроны из гипоталамуса мыши, где расположены центральные биологические часы.

Почему часы отстают

В поисках механизма действия лонгдэйзина ученые нашли, что он ингибирует активность трех ферментов-протеинкиназ (CKId, CKIa и ERK2). Роль этих ферментов в поддержании суточного ритма проверили путем поочередного выключения в клетках работы соответствующих генов. По отдельности они оказывали небольшой эффект, но при совместном отключении трех генов суточный цикл клетки удлинялся более чем на 10 часов. Это как раз тот эффект, который оказывал лонгдэйзин. Данные протеинкиназы участвуют в различных клеточных процессах, включая деление и апоптоз (запрограммированную клеточную смерть). Они же влияют на фосфорилирование белка PER1, изменяя его активность. А лонгдэйзин ингибирует действие протеинкиназ на PER1.

Наконец, надо было проверить, будет ли лонгдэйзин сдвигать циркадные ритмы в живом организме. Для этого биологи взяли одну из любимых моделей для экспериментов -- рыбку данио (Danio rerio). У трансгенного малька данио часовой ген per3 пометили светящейся меткой, поэтому в прозрачном существе активность часовых генов отражалась вспышкой свечения. В этом эксперименте ученые получили аналогичный результат: лонгдэйзин удлинял период работы гена и дневную активность рыбок более чем на 10 часов.

«Лонгдэйзин можно было бы использовать для коррекции некоторых нарушений сна, причина которых в том, что биологические часы идут слишком быстро, -- считает Стив Кэй (Steve Kay), руководитель группы. – Он также может помочь организму справиться с «джет-лагом» при смене часовых поясов или восстановить нормальный суточный ритм активности после ночной работы».

Статью о замедлителе биологического времени ученые опубликовали в открытом доступе в журнале PLoS Biology.