В барьер между кровью и мозгом встали новые кирпичи

Головной мозг как самый важный орган тела у человека и всех позвоночных животных защищен от ненужных химических веществ, которые могут циркулировать в крови. Защиту обеспечивает гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) между кровью и нервной тканью. Клетки внутренней стенки мозговых сосудов (эндотелий) образуют избирательный фильтр: они не пропускают в мозг микроорганизмы, токсины, белки иммунной системы и другие крупные молекулы. Причина в том, что эндотелиальные клетки кровеносных капилляров мозга плотно сомкнуты и не имеют межклеточных промежутков, в отличие от клеток других сосудов. Питательные же вещества и продукты обмена нервной ткани проходят через клеточные мембраны.

Помимо эндотелиальных клеток, в работе барьера участвуют глиальные клетки нервной ткани -- астроциты. До сих пор считалось, что именно астроциты формируют этот жизненно необходимый фильтр в ходе эбрионального развития организма, посылая нужный сигнал клеткам эндотелия. Новые данные, полученные сразу в двух исследовательских группах и опубликованные в последнем выпуске Nature, показали, что это не так. ГЭБ формируется у эмбриона за неделю до закладки астроцитов, и основную роль в его возникновении играют клетки соединительной ткани, окружающие капилляры -- перициты.

Барьер работает уже у эмбриона

Ричард Дейнман (Richard Daneman) и его коллеги из Калифорнийского университета (University of California) в Сан-Франциско проследили, в какой последовательности формируются в развивающейся нервной системе разные типы клеток. На коре крысиного мозга ученые продемонстрировали, что кровеносные мозговые сосуды начинают формироваться на 12-й день эмбриогенеза, а глиальные клетки возникают позже, чем нейроны. Астроциты появляются в мозге вообще после рождения. Но если это так, то и барьер между кровью и мозгом должен был бы возникать только после рождения. Однако исследование эндотелиальных клеток крысиного эмбриона показало, что они изменяются с самого начала, как только мозг начинает снабжаться кровью: они плотно сомкнуты и проницаемость их мембраны снижена. Это обеспечивается работой соответствующих генов. Наличие ГЭБ у эмбриона подтвердилось после того, как исследователи начали вводить в кровь разнообразные вещества. В мозг они так и не поступили.

Ключевые клетки

Чтобы понять, что защищает мозг в отсутствие астроцитов, биологи изучили роль других клеток – перицитов, которые возникают в то же время, что и сами капилляры. Кровеносные сосуды головного и спинного мозга окружены клетками-перицитами более плотно, чем сосуды прочих органов.

Ученые получили мышей с заблокированным геном Pdgfrb, у которых перицитов нет вовсе или очень мало. Оказалось, что, по сравнению с контрольными мышами, у мутантов повышена проницаемость капилляров, а эндотелиальные клетки расположены менее плотно. Если же культивировать мутантные клетки вместе с перицитами, то их проницаемость снижается.

Анализ генного профиля эндотелиальных клеток показал, что в присутствии перицитов активизируются гены, снижающие проницаемость мембраны --ключевые для работы ГЭБ. Очевидно, перициты посылают химические сигналы, которые регулируют свойства эндотелиальных клеток и обеспечивают существование барьера. Что касается астроцитов, то они, хоть и не участвуют в появлении ГЭБ в эбриогенезе, вовлекаются в его работу на более поздних стадиях.

К аналогичным выводам пришли и авторы второго исследования. Группа под руководством профессора Кристера Бетшольца (Christer Betsholtz) из Каролинского института (Karolinska Institute) в Стокгольме (Швеция) также работала с мутантными мышами, которым не хватало клеток-перицитов. У гомо- и гетерозиготных мутантов перициты покрывали 26% и 40% поверхности мозговых капилляров по сравнению с контролем. Недостача привела к тому, что проницаемость мозговых сосудов увеличилась. И для воды, и для других веществ, как низко-, так и высокомолекулярных. Чтобы достоверно получить результат, биохимики пометили вводимые вещества флуоресцирующими метками. И смотрели, как те проникают в мозг. Все свидетельствовало о нарушении работы ГЭБ. Ученые показали также, что перициты обеспечивают правильный контакт астроцитов с кровеносными капиллярами, что позволяет астроцитам в дальнейшем включаться в работу мозгового фильтра.

Полученные результаты имеют практическое значение, так как работа ГЭБ часто нарушается при нейродегенеративных заболеваниях и инсульте. Теперь у специалистов появился шанс восстановить барьер.