Животные клетки постоянно пытаются переродиться

Развитию в организме злокачественных опухолей противостоит система противораковой защиты. Основной ее участник -- ген p53 известен уже довольно давно, но до сих пор ученые не понимали, что заставляет его активироваться и действовать. Ученые из Медицинского центра дьяконицы Бет Израэль (Beth Israel Deaconess Medical Center) -- базовой клиники медицинского факультета Гарварда (Harvard Medical School) в Бостоне -- под руководством Вэй Вэньи (Wenyi Wei) на клеточных культурах и мышах расшифровали противораковый механизм взаимодействия генов и белков. Результаты их работы опубликованы в журнале Cancer Cell.

Белок р53 – продукт активности гена p53. При появлении повреждений в ДНК клетки белок тормозит механизм клеточного деления, чтобы дать возможность белкам-ремонтникам починить неисправности. Если же повреждения так велики, что ремонту не поддаются, он же дает команду на уничтожение клетки путем апоптоза.

Борьба белков не на жизнь, а на смерть

Биологи выяснили, что р53 находится в постоянной борьбе с другим белком -- MDM2. «Они, как инь и янь, несут противоположные начала, и судьба клетки зависит от баланса между ними, -- объясняет Вэй Вэньи. -- Когда в клетке повреждается ДНК, MDM2 устраняется и позволяет р53 остановить клеточное деление на ремонт. Когда MDM2 вновь появляется, он блокирует р53, и нормальный жизненный цикл клетки продолжается». Понятно, что за спиной этих белков стоят соответствующие гены. MDM2 – продукт онкогена MDM2, который постоянно работает в клетке. При нормальной активности он не вызывает рак, но избыток белка MDM2 способствует злокачественной трансформации клетки. Ключевой элемент этой системы, который надо было найти, – что заставляет белок MDM2 сдавать свои позиции и уступать место р53. Исследования показали, что MDM2 деградирует под действием двух ферментов. Сначала за него берется казеинкиназа I (CKI), которая немедленно активируется при повреждении ДНК. Но ее роль заключается всего лишь в фосфорилировании белка MDM2. Присоединение фосфатных групп к молекуле белка может как давать ему функциональную активность, так и отбирать ее. В данном случае происходит последнее.

Молекулярный реостат

Как выяснили ученые, белок не просто выключается. «Это похоже не на выключатель, а на реостат – плавный регулятор мощности до полной остановки», -- говорит Вэй Вэньи. Работа белка постепенно снижается присоединением все новых и новых фосфатных групп.

В фосфорилированном виде MDM2 становится доступен действию другого фермента – ß-TRCP1. Этот фермент ставит на MDM2 «черную метку» на уничтожение: метка представляет собой небольшую молекулу белка убиквитина. Она присоединяется к аминогруппам белка и лишает его функциональной активности. Окончательным уничтожением MDM2 занимается протеасома 26S – белковый комплекс-разрушитель.

В перспективе – новые лекарства и биомаркеры

Зная всех участников процесса и их роль, можно найти пути воздействия на них. Известно, что в более чем половине раковых опухолей белка р53 слишком мало, чтобы он эффективно работал. Значит, надо подавить активность его конкурента -- белка MDM2, считают ученые, а этого можно достичь через казеинкиназу I. Если же при генетическом анализе выяснится, что какие-то мутации ослабляют работу CKI или ß- TRCP1 у онкологических больных, специалисты получат в распоряжение новые биомаркеры рака.