Генетики взялись за расшифровку гистонного кода

Текст: Надежда Маркина/Infox.ru

ДНК содержит не только генетический, но и гистонный код. Гистоны направляют ферменты в нужные участки генома. Генетики выяснили, как именно некоторые «упаковочные» белки влияют на работу генов.

ГистоныЯдерные белки, связанные с ДНК. Существует пять различных типов гистонов: H1, H2A, H2B, H3 и H4, причем последовательность аминокислот в этих белках практически не различается у разных организмов. Гистоны обеспечивают плотную упаковку ДНК в составе хроматина в ядре. По две молекулы каждого из гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4 составляют октамер, обвитый сегментом ДНК. При образовании хромосом в первой фазе деления клетки эти структуры образуют петли, а затем минидиски, которые плотно укладываются в стопку в составе хромосомы.

То, как записанная в ДНК информация отразится на строении организма, зависит не только от последовательности нуклеотидов. И не только от того, как регулируется работа генов на уровне генома. На процесс влияют и внешние по отношению к геному факторы, которые ученые называют эпигенетическими. Например, упаковка ДНК в ядре клетки, за которую отвечают белки-гистоны.

Ученые из Университета Эмори (Emory University School of Medicine) определили структуру двух ферментов, которые служат для белков-гистонов настройщиками. Фактически, генетики сделали шаг к пониманию сути гистонной регуляции генома.

Упаковка влияет на содержимое

ДНК в ядре клетки содержится в очень компактном виде именно потому, что связана с белками-гистонами. Упаковка происходит так, что спираль ДНК наматывается на комплекс белков, как на катушку.

Гистоны играют очень важную роль: в определенный момент времени они открывают доступ к одним участкам ДНК и закрывают к другим. Выбор зависит от химической модификации гистонов, а важнейший способ их химической модификации – это присоединение и отсоединение метильных групп (метилирование и деметилирование). А этими процессами управляют ферменты.

Группа под руководством Сяодун Чэн (Xiaodong Cheng), профессора биохимии из Университета Эмори, использовала рентгеновскую кристаллографию, чтобы выявить архитектуру двух ферментов под названием PHF8 и KIAA1718. Оба фермента работают как деметилазы гистонов – они удаляют из них метильные группы. Помимо основы, на которую наматывается ДНК, гистоны имеют свободный участок в виде торчащего наружу «хвоста». Именно на этот хвост ферменты навешивают метильные группы. Одни навешивают, а другие – убирают. Ферменты деметилазы PHF8 и KIAA1718 как раз занимаются последним.

Шаг к пониманию гистонного кода

Анализ показал, что оба фермента состоят из двух функциональных модулей. Ученые разобрались и в том, как эти модули совместно работают. Один модуль захватывает хвост гистона с навешенными на него метильными группами, а другой отсоединяет те или иные метильные группы. В то же время исследователи обнаружили и определенные различия в работе PHF8 и KIAA1718.

Положение метильных групп в гистонах несет информацию, которую гистоны передают на ДНК. Благодаря ему в процессе развития организма одни гены начинают работать, другие прекращают. Оно же обеспечивает и неодинаковую работу генов в клетках разных тканей, например, нервных или мышечных. Некоторые ученые полагают, что можно говорить даже о «гистоном коде» по аналогии с генетическим кодом.

Чтобы объяснить, как работает химическая модификация гистонов, Чэн приводит такую аналогию: «Представьте, что вам надо найти книгу в библиотеке. Для этого вам нужна подсказка, в каком шкафу и на какой полке ее искать. Так и системы, которые считывают информацию с ДНК, нуждаются в руководстве, какое место в ДНК сейчас надо читать».

Понимать «гистонный код» важно и для решения практических задач в области медицинской генетики. Например, известно, что мутация гена, кодирующего фермент PHF8, вызывает наследственную задержку умственного развития. Если досконально разобраться в том, как работает фермент, можно предложить способы борьбы с болезнью.

Статья о важности упаковки в молекулярном мире опубликована в журнале Nature Structural and Molecular Biology.