Регулировать не менее важно, чем ремонтировать

Причина старения заключается в том, что ломается механизм генной регуляции. Эта причина универсальна, говорят ученые из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School). Последнее исследование под руководством Дэвида Синклера (David Sinclair) показало, что механизм, некогда открытый этим исследователем у дрожжей, точно так же работает и у млекопитающих.

По данным Дэвида Синклера, ключевую роль в механизмах генной регуляции играют белки сиртуины. Они найдены в клетках практически всех организмов, от бактерий до млекопитающих. Эти белки представляют собой ферменты, участвующие в процессе упаковки молекулы ДНК в белки гистоны. Именно в таком упакованном виде ДНК хранится в ядре клетки в виде хроматина. Но в таком виде гены неактивны, с них не может считываться информация. Для этого они должны распаковаться. Сиртуины препятствуют тому, чтобы распаковывались гены, которые в данном месте и в данный момент не должны работать.

Около десяти лет назад Синклер вместе с коллегами из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) показал, что избыток сиртуинов в клетках дрожжей препятствует старению. «В течение десяти лет считали, что этот механизм работает только у дрожжей, -- говорит Синклер. -- Но мы решили проверить, нет ли его у млекопитающих». Филипп Обердорфер (Philipp Oberdoerffer), аспирант Синклера, изучил работу группы генов, аналогов дрожжевых генов сиртуинов, в клетках мышей.

Обердорфер пришел к заключению, что основная функция сиртуиновв клетках мыши -- регулировать паттерн генной экспрессии, то есть отслеживать, какие гены включаются, какие выключаются (хотя в каждой клетке имеется весь набор генов, они работают не везде и не одновременно). Если гены включаются в неположенном месте и в неположенное время, это ведет к повреждению клетки. Сиртуинывыполняют роль надзирателей: следят за тем, чтобы молчащие гены действительно молчали и не вздумали возникать там, где не надо. Чтобы обеспечить это, они сохраняют эти участки ДНК в упакованном состоянии, в комплексе с белками-гистонами.

Но сиртуины выполняют одновременно две важные функции. Помимо регулировки генной активности они участвуют в ремонте поврежденной ДНК. Совмещение двух должностей -- регулировщика и ремонтника в одной группе генов не идет во благо клетке. С возрастом повреждения ДНК накапливаются, сиртуиныоказываются перегружены ремонтом и уже не справляется с генной регуляцией. Из-за этого, по мнению ученых, и наступает старение.

Проблема возникает тогда, когда ДНК повреждается, например, ультрафиолетом, который вызывает образование вредоносных свободных радикалов. Тогда сиртуины покидают свой пост генного надзирателя и устремляются к поврежденным фрагментам ДНК, чтобы заняться ремонтом. Оставшиеся без надзора гены, которым положено молчать, начинают несанкционированно подавать голос.

В большинстве случаев сиртуины успевают вернуться назад и снова занять пост надзирателя, пока не произошло серьезных нарушений. Однако по мере того, как организм стареет, повреждений ДНК становится больше и сиртуинам приходится все чаще бросаться на ремонт. Если регулировщик все время отлучается со своего поста, чтобы чинить автомобили, вместо того чтобы регулировать движение, понятно, чем это кончится. Так и генная регуляция разлаживается. Распакованные без надзора гены уже не могут запаковаться и замолчать.

Среди генов, которые начинают несанкционированно работать, много тех, с которыми связаны признаки старения. Ученые обнаружили экспрессию этих генов именно у старых мышей (в то время как у молодых их активность подавляется).

«Мы спросили себя, что произойдет, если добавить в клетки стареющих мышей сиртуинов, -- рассказывает Обердорфер. -- Не вернет ли это клеткам утраченную способность к генной регуляции?» Ученые поставили опыт на мышах, генетически предрасположенных к развитию лимфомы. Одним они ввели дополнительное количество сиртуинов, у других стимулировали гены сиртуинов при помощи антиоксиданта ресвератола (кстати, он содержится в красном вине). В результате срок жизни мышей увеличился на величину от 24 до 46%, что исследователи посчитали признаком восстановления генной регуляции.

Другие авторы, из Национального института диабета, пищеварения и почечных болезней (National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases), показали, что мыши, лишенные сиртуинов, более подвержены повреждающему ДНК воздействию и развитию раковых опухолей.

Исследователи видят основную ценность своей работы в том, что показали универсальность механизма старения -- от дрожжей до млекопитающих. По их гипотезе, основной механизм старения не в том, что ДНК повреждается, а в том, что разлаживается генная регуляция.

Результаты работы опубликованы в журнале Cell.