Болезнь Хантингтона удалось приостановить
Генетики нашли способ блокировать гены, мутации которых вызывают болезнь Хантингтона. Правда, десятки тысяч людей с умирающей нервной системой лечения не дождутся. Но у них появилась надежда на то, что спастись удастся хотя бы их детям.
Способ, предложенный биохимиками и фармацевтами из Техаса, также может помочь при борьбе с болезнью Мачадо--Джозефа. Это генетическое заболевание вызывается сходными изменениями в ДНК человека.
Коварное умножение
Генетическое заболевание хорея Хантингтона и болезнь Мачадо--Джозефа имеют сходную природу. Оба заболевания вызываются умножением кодона CAG в генах, кодирующих, соответственно, белки хантингтин и атаксин-3. Если гены не мутированы (их еще называют дикими), белки хантингтин и атаксин-3 участвуют в развитии эмбриона, функционировании нервной системы и других процессах, происходящих в теле человека. Однако переизбыток кодона CAG в кодирующем гене вызывает удлинение полиглутаминовой последовательности в этих белках. Поэтому мутантные хантингтин и атаксин-3 становятся токсичными для нервных клеток и приводят к их гибели.
Правда, проблема в том, что блокировка деятельности мутантного аллеля может привести к нежелательной блокировке работы дикого аллеля, что также приведет к расстройствам в организме пациента.
Молекулярные инструменты
Ученые нашли несколько молекул, которые способны подавлять активность мутантных генов, блокируя «лишние» копии CAG. Это пептидная нуклеиновая кислота (ПНК) и циклическая нуклеиновая кислота (ЦНК) – так называемые «антисмысловые» олигомеры (мини-полимеры, состоящие всего из нескольких одинаковых фрагментов). Они схожи по строению с РНК, за счет чего находят определенный участок ДНК и соединяются с ним. Кроме вышеуказанных молекул, ученые синтезировали также искусственную короткую интерферирующую РНК (киРНК), которая действует так же, блокируя активность мутировавших участков.
Авторы статьи, опубликованной в журнале Nature Biotechnology, делают акцент на том, что пока методика опробована только на искусственно выращенных клеточных культурах. Пока сложно предсказать, как скажется лечение на работе всего живого организма. Пройдут годы, прежде чем эффективность метода удастся проверить на реальных больных. «Я бы не хотел давать пациентам, больным хореей Хантингтона, или носителям мутантного гена ложную надежду», -- говорит доктор Кори.
Проблемы ПНК и ЦНК
Даже на этапе лабораторных исследований in vitro (так исследователи называют модельные эксперименты в лабораторной посуде – то есть «в стекле») все проблемы не решены. Для «антисмысловых» кислот наибольший эффект наблюдался для клеток с достаточно большим количеством копий кодона CAG. Если же разница с нормой оказывалась небольшой, эффект был значительно меньше.
На самом деле не известно, какая часть производства ненормального белка должна быть приостановлена для правильного функционирования организма. Это могут показать только эксперименты на целом живом организме. «Возможно, что и 15 процентов будет достаточно, но это только предстоит определить», -- поясняет Дэвид Кори.
Недостатки киРНК
Что касается третьей блокирующей молекулы -- киРНК, то для нее существуют большие проблемы с избирательностью. Ввод ее в клеточную культуру показал, что она блокирует экспрессию не только мутантных аллелей, но и нормальных. И снижает производство нормальных модификаций белков хантингтин и атаксин-3, что совершенно нежелательно.
Однако ученые синтезировали несколько разных форм киРНК, и некоторые из них оказывали меньший эффект на дикие аллели по сравнению со своими «коллегами». «Это ободряет, что столь небольшими изменениями химии молекулы мы уже смогли добиться некоторых результатов, -- говорит Кори. -- Если мы смогли, протестировав лишь несколько соединений, выявить среди них лучшее, то есть причины полагать, что, сделав больше модификаций и протестировав их, мы добьемся еще большей эффективности и избирательности».
В ближайшее время генетики планируют приступить к экспериментам на млекопитающих.