Биохимики дали иммунитету ложный сигнал о массовой гибели клеток миокарда. В ответ макрофаги без предварительных стадий начали «зализывать» сердечные раны.
Врачи-кардиологи умеют восстанавливать сердце после инфаркта миокарда (ИМ). Чтобы сохранить жизнь пациенту, кардиологам необходимо, во-первых, минимизировать площадь поражения миокарда, а во-вторых, стимулировать восстановление (замену) поврежденной ткани.
Пожиратели разбирают завалы
Сразу после ИМ местные и пришедшие со стороны иммунные клетки-пожиратели (макрофаги) в ответ на некротические биохимические сигналы активизируются и скапливаются в области пораженной ткани. Макрофаги начинают «разбирать завалы»: утилизировать отмершие клетки и восстанавливать поврежденное сердце. На биохимическом уровне макрофаги управляют формированием новых капилляров и заживлением сердечных ран. Правда, положительное влияние иммунных клеток проявляется не сразу. Это происходит только после того, когда другая субпопуляция клеток-пожирателей прекратит вызывать воспаление. То есть сначала макрофаги вызывают воспаление, потом зализывают раны. От продолжительности и масштаба действия макрофагов-воспалителей зависит степень поражения сердца.
Обмануть иммунитет
Исследователи из университетов Израиля под руководством Тамара Харель-Адара (Tamar Harel-Adar) из Университета Бен-Гуриона (Ben-Gurion University of the Negev) предложили принципиально новую стратегию терапевтического контроля над инфарктом: чтобы остановить поражение, необходимо привлечь внимание субпопуляции макрофагов-восстановителей, подавая сигналы о массовом апоптозе клеток и начинающемся некрозе. То есть ученые решили обмануть иммунитет, преувеличив масштабы бедствия в «молекулярном биохимическом отчете». Теоретически, обманутый иммунитет должен выбросить в зону поражения противовоспалительные цитокины (TGFβ, IL-10) и активизировать необходимые рецепторы (CD206). По крайней мере, так происходит в биологической системе без стороннего вмешательства: когда макрофаги распознают мертвую клетку по специфической молекуле (лиганду) на ее поверхности, они прекращают выделять воспаляющие соединения и переходят от разрушения к созиданию.
Для эксперимента ученые синтезировали небольшие пузырьки (липосомы), на поверхности которых присутствует «сигнал клеточной смерти» -- фосфатидилсерин (ФС). Размер липосом (1.2±0.3 мкм) соответствовал поглощающим способностям макрофагов – рецепторы клеток иммунной системы эффективно связывались с ФС, и липосома «не становилась посреди горла» клетки-пожирателя. Терапевтическую состоятельность стратегии обмана ученые проверили в экспериментах in vitro и in vivo. Полученные результаты биологи сравнили с действием липосом-пустышек и с бездействием.
Иммунитет поверил
Ученые убедились в дееспособности ФС-липосом, после чего перешли к экспериментам на животных. Исследователи спровоцировали инфаркт миокарда у мышей и полечили животных прямыми инъекциями ФС-липосом в зону поражения. В этом опыте Тамар Харель-Адар и коллеги не восстанавливали сердце, а проводили качественный и количественный анализ макрофагов. Как и предполагалось, после инъекции соотношение воспалительных и восстанавливающих макрофагов изменилось в пользу последних. Более того, под воздействием ФС-липосом макрофаги начинали синтезировать противовоспалительные цитокины уже на третий день. Без ФС-липосом этот процесс начинался на день позже.
В следующем эксперименте ученые успешно вылечили лабораторных крыс: ФС-липосомы вводили в бедренную вену через 48 часов после инфаркта миокарда. На четвертый день экспериментальной терапии макрофаги приступили к восстановлению сердца. Сердца животных из контрольной группы так и продолжали болеть и медленно умирать.
«Гистологический, цитологический и биохимический анализы подтверждают терапевтическую эффективность ФС-липосом», -- пишут авторы статьи Modulating of cardiac macrophages by phosphatidylserine-presenting liposomes improves infarct repair, опубликованной в PNAS. Ученые также поясняют, что ранее предлагалось лечить сердца отмершими клетками, которые по такому же принципу активизировали созидательные функции иммунитета. Однако такой подход был связан с высоким риском аутоиммунных заболеваний. Синтетические «мертвецы» управляют макрофагами локально и, по всей видимости, не угрожают здоровью других тканей и органов.
Для практического применения предложенной стратегии необходимо провести еще ряд исследований.
