Опухоль рождают многодетные клетки

Появление дополнительной хромосомы (трисомия) всегда приводит к патологиям. Если «добавка» генетического материала приходится на половые клетки – рождаются дети с тяжелыми наследственными заболеваниями. Если лишняя хромосома появляется в соматических клетках взрослого человека – развивается рак.

Третий лишний

Согласно объединенной базе данных онкогенных хромосомных патологий ( Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer ), трисомия -- наиболее распространенная форма хромосомных нарушений, которая вызывает злокачественное перерождение клеток. Появление соматических клеток с болезнетворной хромосомой связано с тонкостями и подвохами клеточного деления (митоза).

Ученым до сих пор непонятно, как происходит нежелательное пополнение хромосомного набора. Предполагается, что появление лишней хромосомы связано с «поломками» митотического веретена деления, за счет которого расходятся сестринские хромосомы. Ведь биологам известны и мутации, «калечащие» веретено деления, и последствия его неправильной работы.

Однако изучая злокачественные клетки с трисомией, ученые так и не обнаружили искомых изменений генетического кода. Точнее, в клетках немногочисленных типов рака искомые изменения все-таки присутствовали. Но таких видов рака оказалось слишком мало, чтобы делать выводы об общих истоках трисомии в опухолевых клетках. Дэвид Гиссельссон (David Gisselsson) из университета Ланда (Lund University) и его коллеги считают, что если мутации-исходники существуют, то они еще не описаны. Поэтому и связь их с онкозаболеваниями не установлена. Впрочем, возможно, трисомные клетки рождаются иным способом -- не из-за мутаций веретена деления.

Многодетная клетка

Под руководством Дэвида Гиссельссона ученые из Швеции проанализировали процесс митоза на примере клеток рака почки (опухоль Вильямса). Объект эксперимента был выбран неслучайно. Дело в том, что более 60% случаев связаны с появлением одной или нескольких трисом. В 16% случаев опухоль развивается из-за удвоения пары хромосом -- появления тетрасом. Следовательно, скорее всего, в клетках опухоли Вильямса должны присутствовать митотические неполадки.

Перед началом эксперимента ученые определили, как часто процесс нормального клеточного деления заканчивается «провалами» -- образованием соматических дочерних клеток с нездоровым набором хромосом. Наблюдая за здоровыми фибробластами (клетками соединительной ткани) исследователи посчитали, что неравномерное распределение хромосом между дочерними клетками происходит не чаще, чем один раз за пятьдесят циклов деления.

На следующем этапе эксперимента биологи изучили генетический портрет и процесс деления клеток, не способных поделить хромосомы поровну. Для этого ученые использовали соединительные ткани пациентов с редким рецессивным наследственным синдромом – мозаичной анеуплоидией. У таких людей все клетки организма содержат различное (как правило, нечетное) количество хромосом, что тоже связано с «болезнями» веретена деления.

Исследователи сравнили частоту неравномерного распределения хромосом при делении здоровых фибробластов и фибробластов рецессивных пациентов. Оказалось, что клетки пациентов с мозаичной анеуплоидией ошибались через каждые пять циклов деления. То есть в десять раз чаще. При этом процесс клеточного деления протекал нормально, и проблемы возникали лишь на заключительном этапе, когда материнская клетка разделялась на две дочерних. Ученые отмечают, что ничего удивительного и парадоксального в этом нет. Дело в том, что у анеуплоидных клеток есть мутация, из-за которой веретено деления становится хилым и слабым – неспособным растащить пары хромосом. Поэтому нормальный митоз и заканчивается ненормально.

Далее биологи проследили за тем, как делятся клетки опухоли Вильямса (WT). Оказалось, что WT размножаются несколькими способами – биполярным и мультиполярным митозом. В случае, когда клетка претерпевает биполярный митоз (из одной клетки образуются две), она ошибается в одиннадцать раз реже, чем анеуплоидные фибробласты. То есть при биполярном митозе раковая клетка размножается как вполне здоровая. Зато другие клетки WT размножаются иным способом. Они многократно умножают количество хромосом и образуют сразу три или больше полюсов веретена деления. На этапе обособления клеток (цитокинез) даже полноценное веретено деления «запутывается» и «рвется». В результате из одной материнской клетки образуются не две здоровых, а одна или несколько больных.

Феноменальный онкоген

Ученые наблюдали за клетками WT и пришли к выводу, что в результате мультиполярного митоза образуются клетки с нечетным количеством хромосом и несколькими ядрами. Причем, лишние хромосомы и ядра не всегда мешают размножаться. Как минимум несколько клеток остаются в живых и начинают формировать опухоль.

Авторы отмечают, что проведенное исследование объясняет, почему у клеток с выраженными нарушениями митоза не удавалось найти мутации, которые нарушают работу веретена деления. И что обнаруженный механизм объясняет цитогенетические особенности опухолей, в клетках которых есть хотя бы одна лишняя хромосома. В частности, понятно почему большинство клеток таких опухолей имеют одинаковый генетический профиль. «По всей видимости, мультиполярный митоз -- этот онкогенный феномен, в результате которого выживают немногочисленные мутированные клетки. В дальнейшем именно они инициируют развитие опухоли», -- пишут исследователи статье Generation of trisomies in cancer cells by multipolar mitosis and incomplete cytokinesis в журнале PNAS.