Энергетический кризис раковых клеток

Большинство современных исследований рака направлены на поиск «сломанных» генов. Новый подход предлагает биохимический путь для того, чтобы ограничить энергообеспечение раковых клеток.

Ученые не могут найти однозначного ответа на вопрос, почему возникает рак. Причин, как впрочем, и механизмов онкогенеза, достаточно много. Ясно одно – злокачественные клетки слишком быстро и слишком много размножаются. Исследователи пытаются найти препараты, которые воздействуют точечно – только на больную клетку или на какой-то клеточный орган -- органеллу. Один из вариантов – остановить внутриклеточный «реактор» -- митохондрию. Ведь если раковой клетке перекрыть энергоснабжение, то в конечном итоге она должна погибнуть от голода.

Исследователи из научных центров США и Бразилии (руководитель группы -- доктор Ван Цзяньбинь (Jian-Bin Wang) нашли молекулярное оружие – ингибитор онкогенеза. Лекарство воздействует целенаправленно -- поражает не все ткани и органы, а одну клетку. Да и мишень в клетке совершенно определенная – митохондриальные реакции (цикл Кребса).

Онкогенный энергоресурс

Аминокислота глутамин (Gln), в отличие от других подобных соединений, присутствует во всех тканях организма. Причем не только в составе белков, но и «в свободном плавании» -- в цитоплазме, в составе внутриклеточных структур. При окислении глутамина образуется АТФ – тот самый универсальный источник энергии, который необходим для всех остальных метаболических реакций.

В физиологических условиях до трети АТФ образуется из глутамина. Однако, если клетки активно делятся и им нужно больше энергии, то они «подсасывают» глутамин из окружающей среды – цитоплазмы, белков и даже мышечных волокон. То есть глутамин (он же, прародитель АТФ) – дополнительный или даже основной источник энергии для быстро размножающихся клеток. На молекулярном уровне активное размножение клеток сопровождается повышенным уровнем окисления глутамина. Этот факт неоднократно подтвержден учеными в опытах с активно обновляющимися клетками желудочно-кишечного тракта и новообразований.

Несмотря на кажущуюся простоту процесса, ученые до сих пор не могут понять все тонкости и особенности молекулярных реакций, которые подпитывают онкогенез.

Спутники онкогенеза

Ученые предполагают, что изменение глутаминового метаболизма может быть связано с ферментами -- Rho ГТФазами. Дело в том, что эти ферменты играют центральную роль в метаболизме органелл и их пространственном распределении внутри клеток. Rho ГТФазы организуют цитоскелет – «натягивают» фибриллярные сети, на которых «зависают» те или иные органеллы. Внутриклеточная сеть распределена неравномерно по всей цитоплазме, в некоторых местах есть уплотненные сплетения, где и локализуются органеллы. Соответственно, и митохондрии располагаются на подобных сплетениях и в наиболее энергоемких участках клетки.

Rho ГТФазы передают сигнал извне, перестраивают цитоскелет, определяют полярность клетки во время деления, обеспечивают жизнедеятельность и мобильность всей клетки и отдельных органелл (в том числе митохондрий). В многочисленных исследованиях ученые обнаружили чрезмерную активность Rho ГТФаз в раковых клетках. В одном из экспериментов биологи показали, что в присутствии Rho ГТФаз клетка способна расти и размножаться, несмотря на дефицит или полное отсутствие питательной среды. У животных с угнетенным иммунитетом Rho ГТФазы провоцируют начало онкогенеза. Имеются доказательства того, что как минимум два представителя Rho ГТФаз (RhoA и RhoC) помогают раковым клеткам перерождаться в злокачественные опухоли и метастазировать.

Предположительно, именно Rho ГТФазы позволяют митохондриям раковых клеток «подсасывать» глутамин и таким способом подпитывать раковые клетки.

Эксперимент

Ученые провели эксперимент на клетках рака молочной железы и лимфомы. При анализе раковых клеток они выявили одновременное увеличение активности Rho ГТФаз и фермента, который участвует в метаболизме глутамина. Исследователи подобрали химическое соединение, которое точечно подавляло активность этого митохондриального фермента, после чего Rho ГТФазы также «усмирялись». Таким точечным воздействием удалось остановить онкогенез.

Биологи признают, что они до конца не понимают сложных механизмов взаимодействия между ферментом, прародителем АТФ и белками цитоскелета. Тем не менее, испытанное химическое соединение подавляло и онкогенный энергоресурс, и спутников злокачественного онкогенеза.

«В ближайшее время мы попытаемся внести больше ясности в молекулярные процессы энергообеспечения онкогенеза. Мы думаем, что знания об особенностях энергообеспечения раковых клеток незаслуженно забыты. Ведь перекрыв доступ к энергоресурсам, можно бороться с раковыми опухолями», - пишут исследователи в статье Targeting mitochondrial glutaminase activity inhibits oncogenetic transformation в журнале Cancer Cell.