Старость как отсроченнная наследственная болезнь

Биологи изучили молекулярную подоплеку преждевременного старения (прогерии) и поставили под вопрос современные представления о причинно-следственных связях между внутриклеточными изменениями и старостью.

Вечно молодой

В дикой природе животные редко умирают от естественных старческих причин – заболеваний сердечнососудистой или опорно-двигательной системы. Слабеющие и дряхлеющие особи становятся менее приспособленными к окружающей среде и погибают от травм, инфекции или хищников. В человеческом обществе действуют несколько иные правила игры. Медики пытаются продлить молодость стареющего организма. Однако все терапевтические и косметологические ухищрения, как правило, не борются со старением, а лишь маскируют его. Ученые пытаются понять комплексные причины старения и найти молекулярную «коробку передач». Только таким способом можно будет не мимикрировать под молодость, а дать процессам старения обратный ход. Или хотя бы остановить их.

В статье Functional coupling between the extracellular matrix and nuclear lamina by Wnt signaling in progeria, опубликованной в журнале Developmental Cell, исследователи описали еще одну, ранее неизвестную молекулярную патологию, которая старит организм.

Белок старости

Для эксперимента ученые под руководством Лидии Хернандез (Lidia Hernandez) из лаборатории онкобиологии и биологии развития (Cancer and Developmental Biology Laboratory) Национального Онкологического Института (National Cancer Institute ) вырастили трансгенных мышей со «старческой» мутацией. Люди с такой последовательностью нуклеотидов страдают от очень редкого неизлечимого заболевания – преждевременной старости (прогерии). Немногочисленные пациенты (около полусотни по всему миру) погибают в подростковом возрасте морщинистыми и немощными стариками. Считается, что причина болезни – неполноценный белок ламин А.

В здоровом состоянии этот белок совместно с другими образует ядерный каркас -- молекулярные «балки», которые изнутри поддерживают форму клеточного ядра. Понятно, что неполноценный (усеченный) белок, равно как и любая половинчатая конструкция, не способен сохранить здоровую форму ядра. Ученые уверены, что именно из-за сломанного каркаса на ядерной мембране возникают провалы. То есть, «упаковка», в которую завернут генетический материал, мнется и сморщивается. А вслед за этим нарушаются процессы восстановления (репарации) ДНК и клеточного деления, отмершие клетки не обновляются, и организм стареет. В 2006 году Паола Скаффиди (Paola Scaffidi) и Том Мистели (Tom Misteli) обнаружили, что неполноценный ламин А (прогерин) задействован не только в преждевременной, но и в нормальной старости. Разница лишь в масштабах атаки мутированного белка: у здоровых людей патологические молекулярные изменения происходят лишь локально, у больных прогерией – во всех клетках одновременно.

Старые молодые мыши

Ребенку, больному прогерией, не всегда удается поставить диагноз сразу. Дело в том, что мутированный ген дает о себе знать как минимум на шестом месяце жизни. Поэтому выявить симптомы сразу после рождения невозможно – внешне ребенок не отличается от здорового младенца.

В эксперименте с мышами ученые не выявили никаких отличий новорожденных мышат с мутантным геном от контрольных (здоровых). Больные мышата появлялись на свет с внешними признаками здоровья, но через три-четыре недели уже умирали от старческих болезней. В поле зрения ученых попали клетки соединительной ткани (фибробласты), которые, как известно биологам, обеспечивают взаимосвязь клеток других тканей друг с другом. Дело в том, что с возрастом количество фибробластов уменьшается. Вслед за чем ткани теряют влагу, истончаются, становятся хрупкими и уязвимыми к действиям факторов внешней среды. Одним словом -- без фибробластов ткани стареют.

Ученые выяснили, что фибробласты больных прогерией мышат плохо размножаются, а через некоторое время начинают массово погибать. В тоже время эмбриональные фибробласты чувствуют себя хорошо -- растут и размножаются нормально, не нарушая процессы эмбрионального развития. Значит, «белок старости» ингибирует размножение постнатальных, но не эмбриональных клеток.

В культуре эмбриональных клеток ученые обнаружили внешние (морфологические) дефекты в строении ядра. Однако, несмотря на неправильную форму «носителя генома», в ходе экспериментальных проверок исследователям не удалось обнаружить никаких признаков генетической нестабильности, которые должны в будущем старить клетку. Процессы клеточного деления (митоза), репарации ДНК и восстановления хромосомных поломок протекали так же, как в здоровых клетках. Активность теломеразы в мутированных клетках также не отличалась от здоровых. То есть, молекулярные механизмы старения в эмбиональных клетках не работали. Но после появления животных на свет, клетки почему-то начинали спонтанно стареть и умирать.

Где кроется причина старения

Ученые обнаружили некоторые «поломки» в передаче молекулярных сигналов по так называемому биохимическому пути Wnt. Этот реакционный каскад с участием большого количества белков играет важную роль в жизнедеятельности эмбриональных стволовых клеток. Он функционирует и в здоровых тканях взрослого организма, обеспечивая нормальную работу клеток. Ученые предполагают, что ранее обнаруженные поломки ядерного каркаса могут быть не причиной, а следствием старения. А причина старения, возможно, кроется в ошибках работы каскада Wnt в эмбрионе и после рождения.

Выходит, что предпосылки как нормального, так и патологического (прогерия) старения возникают в биохимии стволовых клеток соединительной ткани, хотя дают о себе знать позже. Можно сказать, что нормальное старение - это такое же врожденное заболевание, как и прогерия, которое проявляется не через полгода, а несколько десятков лет.

Биологи говорят, что полученные результаты заставляют задуматься о неисследованных функциях казалось бы изученного биохимиками молекулярного каскада Wnt. И похоже, что обещания известного геронтолога Обри ди Грея остановить старения в ближайшие годы так и остануться желаемой, но пока недостижимой целью. Слишком уж сложны и противоречивы результаты поиска «старящей машины».