Причина болезни Стивена Хокинга кроется в мутировавшем белке

Более ста лет ученые исследуют неизлечимое заболевание – боковой амиотрофический склероз (БАС), которое связано с параличом и атрофией мышц. В отличие от других непобежденных и непобеждаемых недугов оно вовсе не редкое (ежегодно в мире регистрируется до 325 000 новых случаев) и практически несовместимо с жизнью. Даже ВИЧ-инфицированные люди могут прожить несколько полноценных десятилетий. Пациенты с БАС погибают в течение пяти лет, предварительно став инвалидами. Как правило, смерть наступает из-за паралича дыхательной системы. Исключений -- единицы (например, всемирно известный физик-теоретик Стивен Хокинг).

Селективный мор нейронов

Медики не знают, как остановить заболевание, а ученые не понимают, из-за чего оно вообще зарождается. Известно только, что БАС развивается из-за гибели двигательных нейронов (мотонейронов), которые управляют работой мышц. То есть первоначально мышцы перестают получать нервные импульсы, а потом, из-за бездействия, постепенно отмирают. Хотя БАС – заболевание нервной системы, лишь в некоторых случаях пациенты утрачивают умственные способности. Однако при гистологическом анализе ученые все-таки находят молекулярные признаки деградации нейронов головного мозга. Удивительно и то, что у пациентов с БАС погибают почти все мотонейроны. В живых остаются лишь те, что отвечают за движение глаз и испражнение.

Это заболевание задает загадок больше, чем можно предположить. Ученые знают, что гибель нейронов может быть унаследованной (мутация по гену SOD1), но чаще всего это происходит спорадически – по непонятным причинам. Более того, мор мотонейронов чаще всего начинается в зрелом возрасте (после пятидесяти лет). Если бы ученые знали, почему и отчего умирают именно двигательные, а не какие-либо еще нейроны, они бы могли найти лекарства для пациетов с БАС.

Сломанная энергостанция

Ученые предполагают, что нейроны погибают из-за дисфункции энергетического центра клетки – митохондрий. По меньшей мере, эта гипотеза имеет логические и молекулярные основания. Ведь ген SOD1 отвечает за синтез фермента (супероксиддисмутаза), который защищает клетку от высокотоксичных свободных радикалов. Понятно, что метаболические процессы в митохондриях связаны с окислительно-восстановительными реакциями, поэтому радикалов в митохондриях больше, чем в остальных органеллах.

По большому счету, жизнь животного вообще невозможна без этого фермента, так как свободные радикалы (и внешние, и внутренние) разрушают мембраны клеток или отдельных органелл – развивается оксидативный стресс, ткани и органы отмирают. Исследователи предположили, что из-за мутаций SOD1 защищающий фермент может не справиться со своими функциями и блокировать работу митохондрий.

Чтобы проверить гипотезу, коллектив ученых из США, Израиля и Японии под руководством Адриана Израэльсона (Adrian Israelson) из Калифорнийского университета (University of California) изучил взаимодействие мутированного фермента с митохондриями нейронов на примере грызунов с БАС.

С помощью генетических модификаций по SOD1 ученые вырастили крыс, больных БАС. Из нейронов спинного и головного мозга животных биологи выделяли различные формы мутированного фермента. Далее, ученые пытались осадить митохондриальный порин VDAC1 мутантными белками.

Известно, что протеин VDAC1 образует в мембране канал для ионов и тем самым обеспечивает взаимодействие органеллы с клеткой, поддерживает ее жизнедеятельность. Такие же каналы образуют и другие белки, причем не только в мембранах митохондрий (Infox.ru писал, как подобные белки могут считывать последовательность нуклеотидов в ДНК). VDAC1 может быть потенциальной мишенью, попав в которую мутировавший белок, скорее всего, нарушит работу митохондрии и убьет клетку.

Мишень

Если VDAC1 взаимодействует с мутировавшим SOD1, то вновь образованный комплекс как более тяжелый по сравнению с первоначальными реагентами осаждается. Именно по такому достаточно простому принципу ученым удалось сделать вывод, что неправильные последовательности фермента SOD1 прочно связываются с порином VDAC1. Причем одни и те же последовательности SOD1 не взаимодействуют с поринами VDAC1, выделенными из других тканей, в том числе из нейронов мозга. То есть, мутировавшие последовательности обладают высокой специфичностью по отношению к митохондриальным белкам мотонейронов, а не каких-либо других клеток.

Полученные результаты экспериментаторы попытались перенести из пробирки в живой организм. Оказалось, что мутировавший SOD1 блокирует VDAC1 и тем самым убивает митохондрию. Нейрон без митохондрий постепенно погибает из-за недостатка энергии.

Как показали дальнейшие исследования, SOD1 аккумулируется в двигательных нейронах и напрямую связывается с VDAC1. Но с течением заболевания этот белок перебирается и в другие клетки и ткани. Измененный SOD1 нарушает перенос ионов калия и хлора через мембрану митохондрий, из-за чего ингибируются энергетические процессы. Хроническая дисфункция митохондрий приводит к появлению свободных радикалов, которые добивают поврежденную митохондрию. Нейрон, оставшийся без энергообеспечителя, вскоре также погибает. Притягательность двигательных нейронов, скорее всего, связана со специфичными белками, которые входят в структуру их мембран.

Результаты исследования, опубликованные в статье Misfolded mutant SOD1 directly inhibits VDAC1 conductance in a mouse model of inhereted ALS (журнал Neuron), объясняют по меньшей мере один из механизмов деградации нейронов. Стоит отметить, что описанное взаимодействие может быть причиной и других заболеваний нервной системы.