Мутации одного из подозреваемых в шизофрении генов попросту разрывают цепочку молекулярных взаимодействий еще на эмбриональном уровне, что и приводит к появлению психиатрических расстройств в будущем.
Многие заболевания нервной системы совместимы с жизнью, но ни болеющему человеку, ни окружающим его людям легче от этого не становится. Так, человек с психиатрическими заболеваниями может прожить вполне длинную, но неполноценную жизнь.
Корни маниакальных настроений, депрессии и шизофрении уходят вглубь -- на молекулярный уровень эмброгенеза.
Генетический фактор
Не последнюю роль в возникновении психиатрических патологий играет наследственный фактор. Однако пока ученые не могут понять молекулярно-генетический механизм, вызывающий необратимые изменения в нервной системе. В 2001 году Блэквуд (Blackwood) на примере одной из шотландских семей, члены которой страдали многочисленными психиатрическими заболеваниями на протяжении нескольких поколений, описал сбалансированные хромосомные транслокации. Так ученые обнаружили один из генов группы риска – DISC1. Дальнейшие исследования выявили и другие функции гена. Оказалось, что у эмбриона он регулирует развитие нервной системы, заставляет нейроны перемещаться в другие отделы мозга, дифференцирует аксоны и формируют синаптические связи между нервными клетками. У взрослой особи ген DISC1 выполняет схожие функции – регулирует появление новых нейронов и их интеграцию с нервной системой.
Позже в опыте на грызунах ученые обнаружили, что особи с неполноценным геном DISC1 проявляют поведенческие особенности, характерные для людей с шизофренией и биполярным аффективным расстройством (маниакально-депрессивный психоз). Так, генетически неполноценные мыши были чрезмерно возбудимы, агрессивны; их мозг был несколько увеличен, и они хуже обучались и плохо усваивали новую информацию. Интересно то, что психиатрические патологии появлялись у мышей, если работа гена DISC1 нарушалась в период эмбрионального развития. Описанные наблюдения позволили исследователям из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology), Университета Колумбии (Columbia University) и Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute) предположить, что один из возможных механизмов появления психиатрических заболеваний – нарушение нейрогенеза на начальных этапах развития организма.
Нейрогенез
Нейрогенез – сложнейший процесс, в ходе которого сначала из недифференцированных стволовых клеток эмбриона образуются прародители нервных клеток -- нейрональные стволовые клетки. Некоторые из них «дозревают» до состояния взрослого полноценного нейрона. Другие клетки «взрослеют» не сразу. Они «отсиживаются» в гиппокампе и начинают дифференцироваться, если мозгу требуются новые нейроны. В этих сложнейших процессах задействовано множество генов, белков и химически активных соединений. Каждый участник нейрогенеза выполняет свою, часто незаменимую, функцию. В геноме животного организма есть и те гены, которые обеспечивают размножение стволовых нейрональных клеток в процессе эмбрионального развития. Процесс имеет особое значение, потому что если эмбрион не вырастит себе необходимое количество нейронов и стволовых клеток, то после рождения «добавить мозгов» уже не получится.
Ученым известно, что DISC1 включается в молекулярно-генетическую систему, которая отвечает за нормальный ход эмбриогенеза. Исследователи полагают, что нарушение молекулярного механизма (сигнальные системы GSK3β или Wnt) могут быть основой психических нарушений. Американские ученые под руководством Карун Синг (Karun K. Singh) попытались идентифицировать белок, с которым взаимодействует уже замеченный в психиатрических патологиях DISC1. Для эксперимента нейробиологи использовали эмбрионы мышей. Исследователи проследили за процессами развития нервных клеток и мозга под влиянием одного из белков, который теоретически должен был взаимодействовать с DISC1.
Белок коры и ген шизофрении
После эксперимента ученые пришли к выводу, что работа гена DISC1 регулируется белком Dixdc1. Взаимодействие обеспечивает развитие коры головного мозга – той части нервной системы, которая позволяет млекопитающим занимать верхнюю ступень на эволюционной лестнице. Dixdc1 стимулирует нейрональные стволовые клетки, поэтому снижение уровня Dixdc1 останавливает размножение прародителей нейронов. Стволовые клетки преждевременно заканчивают цикл клеточного размножения и приступают к дифференциации. То есть если эмбриону из-за генетических нарушений не хватает белка Dixdc1, то и мозгов (нейронов) в результате тоже окажется немного.
Исследователи описали две молекулярные схемы взаимодействий между DISC1 и Dixdc1, по которым либо увеличивается, либо уменьшается активность размножающихся прародителей нейронов.
Ученые выяснили, что Dixdc1 и DISC1 – обязательные, но ранее неизвестные участники достаточно изученной сигнальной системы Wnt, которая обеспечивает рост и развитие эмбриона. Исследователи утверждают, что мутации гена DISC1 разрывают цепочку молекулярных процессов в Wnt, что и приводит к появлению психиатрических расстройств.
В ближайшее время биологи намерены выяснить, взаимодействуют ли другие гены из группы риска с сигнальной системой Wnt или нет. А результаты описанных экспериментов появились в статье Dixdc1 Is a Critical Regulator of DISC1 and Embryonic Cortical Development, PNAS.
