Химики остановили хроническое воспаление, поставив искусственную молекулярную преграду между лейкоцитамии и стенками кровеносных сосудов.
Воспаление – универсальная защитная реакция организма на действие механических, физических, химических, биологических и других патогенных факторов. Проникающие через инфекционные ворота (как правило, это поврежденные покровы ткани) патогены привлекают лейкоциты и растворенные в плазме крови соединения к очагу инфекции. В результате защитные силы организма локализуются и начинают действовать в пораженной области.
Но защитная реакция организма может быть и патологической – необоснованной или слишком затяжной. Такая форма воспаления (хроническая) может быть следствием острого воспаления или самостоятельного вяло прогрессирующего процесса. Причиной хронического воспаления могут стать инфекции, токсические соединения и собственно иммунитет, который начинает видеть «врага» в клетках родного организма. Возникающие при этом аутоиммунные заболевания и аллергии плохо поддаются лечению и могут приводить к инвалидности.
Ловушка для лейкоцитов
Ни защитная реакция, ни патологическое хроническое воспаление не проявились бы без химических веществ, которые заставляют лейкоциты концентрироваться в определенном органе или ткани. Этот многоступенчатый процесс регулируется цитокинами, хемокинами и множеством адгезивных молекул. На самых ранних стадиях воспалительного молекулярно-клеточного взаимодействия важную роль играет семейство углеводородсвязывающих белков – селектинов. Различные формы селектинов (P, L, E) располагаются на поверхности клеток, которые составляют внутренний слой кровеносных сосудов и лейкоцитов.
Действие селектинов можно сравнить с клейкой лентой для ловли мух, которая выхватывает лейкоциты из общего кровотока и «приклеивает» их к стенкам сосудов. В дальнейшем лимфоциты перекочевывают из кровеносного сосуда в ткань, где и развивается очаг воспаления.
Причем не только клетки кровеносных сосудов ловят лейкоциты, но и сами лейкоциты «ловят» кровеносные сосуды.
Так, на поверхности лейкоцитов располагается L-селектин, а на поверхности эндотелиальных клеток находится лиганд к L-селектину, то есть связывающийся с L-селектином участок молекулы. P-селектин, напротив, располагается на поверхности эндотелиальных клеток, а его лиганд – на поверхности лейкоцитов. То есть адгезия лейкоцитов с клетками кровеносного русла происходит «по согласию».
«Фармакологические шлагбаумы»
В борьбе с хроническим воспалением ученые создали «фармакологические шлагбаумы», которые предотвращают вызванное селектинами связывание между лейкоцитами и клетками кровяного русла. Однако многочисленные «шлагбаумы» в экспериментах in vivo не оправдали ожиданий и оказались не столь эффективными противовоспалительными веществами, как предполагали исследователи. По всей видимости, это связано с двусторонним контролем, который был описан выше.
Немецкие ученые под руководством доктора Йенса Дернеда (Jens Dernedde) из Центрального института лабораторных медицинских исследований и патобиохимии (Zentralinstitut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie) в 1999-2000 годах синтезировали соединения, основанные на разветвленной молекуле полиглицерола. Макромолекула (полиглицерилсульфат натрия -- ПСН) обладает большим количеством отрицательно заряженных функциональных групп, которые могут взаимодействовать с активными центрами и блокировать различающиеся по структуре селектины.
Рис. 1. Структура синтетического блокатора воспаления -- полиглицерилсульфата натрия
Немецкие химики провели исследование in vitro, в ходе которого изучали способность полиглицерилсульфата натрия связывать селектины и предотвращать слияние лейкоцитов и эндотелиальных клеток в условиях, приближенных к физиологическим. Как и предполагалось, макромолекула мешала лейкоцитам связываться с клетками кровеносного русла. Молекулярные исследования ученых позволили сделать вывод, что ПСН связывается P- и L-селектинами и таким способом ставит «шлагбаум» между кровеносными сосудами и иммунной системой.
Добившись успеха in vitro, химики попытались остановить воспалительный процесс в живом организме. Для этого они использовали мышь, у которой кожное воспаление (острый аллергический дерматит) связано с массивным притоком лимфоцитов. С помощью небольшого количества селектинового ингибитора ученым удалось избавить мышь от аллергичного покраснения и отечности.
В третьем эксперименте исследователи проверили, как воздействует блокатор воспаления на белок С5, который увеличивает проницаемость кровеносных сосудов и содействует развитию хронического воспаления. Оказалось, что ПСН снижает синтез белка и таким способом препятствует развитию чрезмерной проницаемости сосудов.
«Исследованная молекула имеет все шансы стать инновационным синтетическим противовоспалительным препаратом», -- пишут ученые в заключение статьи Dendritic polyglycerol sulfates as multivalent inhibitors of inflammation, опубликованной в PNAS.
